Propofol-Infusions-Syndrom

Propofolinfusionssyndrom ( PRIS )

  • Das PRIS ist unter anderem charakterisiert durch Herz-Kreislauf-Störungen, Laktatazidose und Rhabdomyolyse*.
  • Die Letalität beträgt bis zu 85%. Die hohe Mortalität des Propofol-Infusionssyndroms (PRIS) scheint in erster Linie durch schwerwiegende kardiovaskuläre Störungen bedingt zu sein. In mehreren Studien wurde über profunde kardiale Störungen bei Langzeitapplikation von Propofol berichtet. In diesen Fällen zeigten sich komplexe EKG-Veränderungen, wie Überleitungsstörungen, Verbreiterung der QRS-Komplexe und Bradyarrhythmien sowie linksventrikuläre Funktionsstörungen.
  • Aufgrund des Risikos von potenziell tödlichen Nebenwirkungen sollte der Einsatz von Propofol zur Langzeitsedierung schwerstkranker Patienten kritisch überdacht werden.
  • Bei unter kontinuierlicher Propofolinfusion auftretender, ungeklärter Laktatazidose muss ein Propofol-Infusionssyndrom in Erwägung gezogen werden.
  • Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat darauf hingewiesen, dass Propofol bei der längerfristigen Sedierung von schwer kranken Patienten „nur mit Vorsicht und kontrolliert eingesetzt werden sollte“.
  • Dies beinhaltet einerseits die Beschränkung der Dosierung auf < 4 mg/kg/h und andererseits eine Anwendungsdauer von maximal sieben Tagen.
  • Außerdem wird eine engmaschige Überwachung des Säure-Basen-Haushalts sowie von Rhabdomyolyse-Parametern empfohlen.
  • In den S2-Leitlinien zur „Analgesie und Sedierung in der Intensivmedizin“ der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin wird weiterhin darauf hingewiesen, Propofol zur Reduktion der notwendigen Dosierungen regelhaft mit anderen Sedativa/Analgetika zu kombinieren und ein adäquates Dosierungsschema anzuwenden.

Propofol Wirkungsweise

  • Propofol beeinflusst die Transmission an der Alpha-Untereinheit des GABAA-Rezeptors (GABA, „gamma-aminobutyric acid“) und hemmt die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäure Glutamat.
  • Darüber hinaus hemmt Propofol den Natriumkanal-abhängigen Natriumeinstrom in die Zelle. Aufgrund seiner hohen Lipophilie verteilt es sich zügig aus dem Blut in zentrale Kompartimente und induziert hierdurch rasch eine hypnotische Wirkung.
    Der Abbau von Propofol erfolgt durch Glukuronidierung und Sulphatisierung in der Leber sowie CYP2B6.
  • Die inaktiven Metaboliten werden zu 88 Prozent renal eliminiert.
  • Die Wirkdauer der Substanz beträgt nach einmaliger Injektion 4 bis 6 min, die Eliminationshalbwertzeit ca. 3 – 4h.
  • Im Rahmen der Analgosedierung wird Propofol jedoch kontinuierlich über eine längere Zeit zugeführt. Die Eliminationshalbwertzeit kann daher bei Intensivpatienten deutlich verlängert sein.
  • Für Propofol wurden hierbei vergleichsweise vorteilhafte Werte bestimmt.
  • So beträgt die Kontext-sensitive Halbwertzeit nach achtstündiger Infusionsdauer 40 min, wohingegen Midazolam doppelt so lange benötigt, um auf eine 50-prozentige Plasmakonzentration abzufallen.
  • Im Vergleich beider Substanzen erwies sich Propofol gegenüber Midazolam als überlegen. So war einerseits die Beatmungsdauer nach Propofol kürzer, andererseits konnten die Patienten nach Beendigung der Gabe von Propofol schneller extubiert werden als nach Midazolam. Für beide Substanzen wurde in den Studien eine vergleichbare Sicherheit ermittelt.
  • Als nachteilig erwiesen sich hingegen die höheren Kosten von Propofol sowie die präparationsbedingt erhöhten Triglyceridspiegel.

PRIS bei Kindern

  • Bereits 1990 wurde ein Bericht über ein Kind mit Multiorganversagen nach Propofolgabe veröffentlicht. 1992 wurden 5 Fälle von metabolischer Azidose und Myokardversagen publiziert.
  • 1998 wurde erstmals der Begriff „Propofolinfusionssyndrom“ erwähnt.
  • In dieser Publikation wurden 18 Fälle von Kindern mit schwerem PRIS beschrieben. Die meisten Kinder hatten schwere Atemwegsinfektionen, 15 Fälle verliefen tödlich.
  • Die mittlere Propofoldosis lag bei 4,5 – 15,2 mg/kg/h, die Dauer der Anwendung zwischen 29h und 5 Tagen.
  • Bei einem Drittel der Patienten trat, unter hoher Propofoldosierung (< 4mg/kg/h), ein Myokardversagen auf.

PRIS bei Erwachsenen

  • Anfang des Jahrtausends erschienen die ersten Berichte von PRIS bei Erwachsenen, bei denen ein ungeklärtes Herzversagen im Verlauf einer intensivmedizinischen Behandlung aufgetreten war.
  • Die Patienten waren zur Kontrolle des intrakraniellen Druckes mit Propofol in höherer Dosierung sediert worden.
  • Erneut gab es den Verdacht einer Dosisabhängigkeit, weil bei keinem Patienten, die weniger als 5mg/kg/h erhalten hatten, eine PRIS aufgetreten war – im Gegensatz zu 17% der Patienten mit einer Dosierung von bis zu 6mg/kg/h und 31% bei noch höherer Dosierung.

Pathophysiologie

  • In den meisten Fällen ist das PRIS mit einem Anstieg von Laktat verbunden, was als Ausdruck einer zellulären Störung der aeroben Energiegewinnung zu werten ist.
  • Die Pathophysiologie des Syndroms ist bislang nicht geklärt, allerdings könnte eine durch Propofol bedingte Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation mit Missverhältnis von Sauerstoffangebot und -verbrauch ursächlich sein.
  • Die Wirkung von Propofol zeigt an den Mitochondrien eine Minderung des Mitochondrien-Membranpotenzials. Dies führt zu einer partiellen Hemmung der ATP-Synthese, was letztlich eine geringere intrazelluläre Energiebereitstellung (ATP-Mangel) und eine intrazelluläre Hypoxie mit konsekutivem Zelluntergang bei erhöhtem Energiebedarf zur Folge hat. Mitochondrialer Fettsäuretransport
  • Es gibt Hinweise auf komplexe Störungen des mitochondrialen Fettsäurenmetabolismus mit Entkopplung der Atmungskette.
  • Neben den direkten Effekten auf die Atmungskette gibt es Hinweise auf einen gestörten Transport langkettiger freier Fettsäuren in den Mitochondrien. Langkettige Fettsäuren können die Mitochondrienmembran im Gegensatz zu den kurz- und mittelkettigen Fettsäuren nur gekoppelt an Carnitin passieren. Das dabei entstehende Acyl-Carnitin wird in der Mitochondrienmatrix nach Umwandlung zu Acyl-CoA der β-Oxidation zugeführt.
  • In mehreren Publikationen wurde durch Propofol eine Erhöhung von Acyl-Carnitinen als Ausdruck eines gestörten Fettsäuremetabolismus infolge fehlender Einschleusung in die β-Oxidation beschrieben.
  • Kardiale Mechanismen
  • Propofol blockiert kompetitiv Adrenorezeptoren im Myokard und hat einen direkt hemmenden Einfluss auf Kalziumkanäle, was zur Myokardinsuffizienz führt.
  • Die Akkumulation freien Fettsäuren hat eine proarrhythmogene Aktivität zur Folge.
  • Katecholamine reduzieren die Propofolkonzentration am Wirkort.
  • Daraus kann ein Circulus vitiosus entstehen, da unter Katecholaminzufuhr zum Erreichen einer adäquaten Sedierungstiefe die Propofolzufuhr erhöht werden muß, was wiederum zu einer verstärken Myokarddepression und zu einer erneut erhöhten Katecholaminzufuhr führen kann.
  • Hepatomegalie und Fettleber
  • Fettinfiltrationen können durch den hohen Fettanteil der Propofolemulsion erklärt werden. Ein erhöhter Adrenalin-, Kortisol und Wachstumshormonspiegel kann außerdem die Lipolyse steigern.
  • Weitere Mechanismen ergeben sich aus einer verminderten hepatischen Funktion bei Hypotonie, Sepsis und Vasopressortherapie beim kritisch Kranken.
  • Die Hepatomegalie kann Folge eines Rechtsherzversagens sein.
  • Ein adäquater hepatischer Fettstoffwechsel verlangt ausreichend Kohlenhydrate, bei kritisch Kranken können die Kohlenhydratspeicher aber aufgebraucht sein.
  • Nüchternheit und unzureichende Kalorienzufuhr
  • Lange Nüchternheit, inadäquate Kalorienzufuhr in Form von Glukose und Aminosäuren, ketogene Diäten sowie Stress können die Lipolyse stimulieren, wodurch die Entwicklung eines PRIS getriggert bzw. verstärkt werden kann.
  • Geringere Glykogenspeicher und eine verminderte Verfügbarkeit anderer Energiequellen machen Kinder möglicherweise besonders empfindlich für die Entwicklung eines PRIS.
  • Genetische Faktoren
  • Die Wahrscheinlichkeit das genetische Faktoren eine Rolle spielen, ist hoch, weil nicht alle Patienten unter hochdosierter und langandauernder Propofolinfusion mit Symptomen eines PRIS reagieren.
  • Möglicherweise können genetische Faktoren zu minimalen mitochondrialen Veränderungen führen, die im Normalfall keine klinische Bedeutung haben.

Symptome

Ein PRIS ist charakterisiert durch folgende Symptome, die nach Beginn einer Propofolinfusion neu auftreten:

Metabolische Azidose in 86% der Fälle

  • (pH ≤ 7,30 und Bikarbonat ≤ 18 mmol/l)
  • Ein weiteres Hauptsymptom ist die Laktatazidose, die sich bereits nach wenigen Stunden als erstes Anzeichen eines sich entwickelnden PRIS manifestieren kann. Ursächlich hierfür ist eine zelluläre Imbalance zwischen Energieangebot und -bedarf, die auf einer Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation beruhen kann.

Kardiale Dysfunktion in 88% der Fälle

  • Bradykardie (überwiegend nicht beherrschbarer Bradyarrhythmien), Asystolie
  • ventrikuläre Tachykardie ( erhöhter ST-Abgang mit folgender negativer T-Welle in V1 – V3, Rechtsschenkelblock, verlängerte QT-Zeit)
  • Kammerflimmern (Torsade-des-pointes-Tachykardie), PEA
  • Darüber hinaus wurden laborchemische Veränderungen, wie exzessive Anstiege der Kreatinkinase (CK), der CK-MB und des kardialen Troponins beobachtet.

Rhabdomyolyse in 45% der Fälle

  • CK ≥ 10000 U/l. Als Folge der Schädigung der Skelettmuskulatur.
  • Schwere Rhabdomyolyse der Skelettmuskulatur mit akuten Nekrosen, Zellschwellung, Verlust der Querstreifung und Vakuolisierung der Zellen.

Nierenversagen in 37% der Fälle

  • Oligurie (≤ 0,5 ml/h für mindestens 6h), Anurie
  • Kreatininerhöhung (Anstieg um mindestens 1 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert)
  • Hyperkaliämie
  • Die Folge der Schädigung der Skelettmuskulatur kann neben einer direkten renalen Schädigung die Entwicklung eines akuten Nierenversagens begünstigen.

Hypertriglycerinämie in 15% der Fälle

  • Serumspiegel ≥ 400 mg/dl (hohe Triglycerinwerte können unabhängig von einem PRIS bereits nach kurzfristiger Propofolinfusion auftreten)
  • Der Serumspiegel des Cholesterins ist nicht verändert

Weitere Symptome

  • Transaminasenerhöhung (3-fache Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert)
  • Hypotonie (RR ≤ 90 mmHg oder Gabe von Vasopressoren)
  • Hypoxie (pO2 ≤ 60 mmHg)
  • Hyperthermie (≥ 38°C)

Risikofaktoren

 Hohe Dosierung und Dosierungsirrtümer

  • Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung eines PRIS sind eine relativ lange Dauer von Propofolinfusion > 7 Tage sowie eine Dosierung von >5 mg/kgKG/h. Unkontrollierte Bolusgaben können zusätzlich zu einer unerkannten Überdosierung beitragen

Ursache von Fehl- und Überdosierungen

  • Verwechslung von Propofol 1% und 2% oder falsche Beschriftung
  • Missverständliche Kommunikation im Hinblick auf die Perfusor-Laufrade und Dosierung (z.B. statt 4mg/h wird der Perfusor auf 4 ml/h eingestellt)
  • Häufige, nicht dokumentierte Bolusgaben, die eine falsche Dosierung wiederspiegeln.
  • Fehlende Richtlinien im Hinblick auf eine maximal erlaubte Dosierung und Dauer der Anwendung
  • Propofol-Boli müssen in Höhe und Häufigkeit festgelegt und dokumentiert werden, damit sie in die Gesamtdosierung mit eingerechnet werden können und die Gesamtdosis nachvollziehbar ist.

Priming- und Trigger Faktoren

  • Eine Analyse zeigte, dass in allen Fällen zusätzliche Faktoren zum Entstehen des PRIS beigetragen haben.
  • Die meisten Fälle traten bei schwer kranken, intensivbehandlungspflichtigen Patienten auf. Viele dieser Patienten wurden mit Katecholaminen und/oder Glukokortikoiden behandelt.
  • Hohe Dosen von Katecholaminen können zu Myofibrillen-Degeneration am Myokard führen.
  • Der gleiche Mechanismus kann durch endogen stimulierte Katecholamine bei Intensivpatienten ausgelöst werden.
  • Glukokortikoide haben ebenfalls eine Trigger Funktion für die Muskelschädigung. Deshalb definieren Vasile et al. die kritische Erkrankung als „priming factor“ und die Zufuhr von Katecholaminen und Glukokortikoiden in Kombination mit Propofol als „triggering factors“ für ein komplexes intensivmedizinisches Syndrom mit Myokardversagen und Rhabdomyolyse.

Therapierefraktäre Epilepsie

  • Für die Behandlung der Therapierefraktären Epilepsie wird nach erfolgloser Therapie mit Lorazepam, Barbituraten, Valproat und/oder Phenytoin häufig Propofol eingesetzt.
  • In diesen Fällen dosiert man es so, dass nicht nur eine ausreichende Sedierungstiefe, sondern auch eine Konvulsionskontrolle („burst supression“ im EEG) erreicht wird. Die dazu erforderliche Menge liegt in der Regel deutlich über der empfohlenen Maximaldosis von 4 mg/kgKG/h.
  • Eine Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfiehlt bei therapierefraktärer Epilepsie sogar eine Dosis von bis zu 10 mg/kgKG/h.
  • Da bei schweren Epilepsien in einigen Fällen auch eine Mitochondriopathie vorliegt, ist es nicht verwunderlich, dass unter einer solchen Therapie gehäuft PRIS auftritt. Es war sogar eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit Propofolinfusion festzustellen.

Erhöhter intrakranieller Druck

  • Eine ähnliche Problematik besteht bei der Applikation sehr hoher Dosen von Propofol zur Kontrolle des intrazerebralen Drucks.
  • Nicht zufällig war es dieses Patientenkollektiv, bei denen die ersten PRIS-Fälle bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Weitere Risikofaktoren

  • Jüngeres Alter
  • Angeborene mitochondriale Fettstoffwechselstörung
  • Erworbener Carnitinmangel (z.B. bei Valproat-Medikation, Malabsorptionssyndrom)
  • Ketogenen Diät oder geringe Kohlenhydrat Aufnahme

Therapie

Sofortmaßnahmen

  • Die wichtigste Maßnahme besteht in der sofortigen Beendigung der Propofolzufuhr. Dazu gehört ein Wechsel kontaminierter Infusionsleitungen.
  • Neben spezifischen Maßnahmen zur Therapie der Azidose sind unspezifische Maßnahmen zur Beherrschung möglicher Komplikationen zu ergreifen.
  • Jedwede Lipidzufuhr muss gestoppt werden.
  • Hochdosierte Glukose vermindert die Lipolyse.

Herzrhythmusstörungen

  • Zu den schwierigsten Komplikationen gehört die Beherrschung und Therapie der Herzrhythmusstörungen. Die Therapie mit Atropin und Adrenalin bei Bradyarrhythmie war in vielen Fällen nicht erfolgreich. Die frühzeitige Anlage eines passageren Schrittmachers sollte in Erwägung gezogen werden, allerdings war auch eine Schrittmachertherapie nicht immer erfolgreich.

Hämodialyse oder Hämofiltration

  • Die Hämodialyse ermöglicht die Elimination saurer Metabolite und Lipide und war in Fallberichten die effektivste Maßnahme bei schwerem PRIS.
  • Deshalb sollte man frühzeitig ein Dialysekatheter legen um bei persistierender kardialer Symptomatik unverzüglich mit der Hämofiltration beginnen zu können.
  • Zur beschleunigten Elimination von Propofol und von potenziell toxischen Metaboliten kann ebenfalls die Hämodialyse oder Hämofiltration eingesetzt werden.

ECMO

  • Die ECMO stellt bei schweren Fällen von PRIS eine Option dar, die sowohl die Oxygenierung als auch die Kreislaufstabilität ermöglicht. Deshalb sollten Patienten mit schwerer PRIS frühzeitig in ein Zentrum mit dieser Therapieoption verlegt werden.

* unter Rhabdomyolyse versteht man in der Medizin die Auflösung quergestreifter Muskelfasern. Dazu gehören die Skelettmuskulatur ,Herzmuskulatur und Zwerchfell.

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