Hämostase

Hämostase = Gerinnung 

  • Als Hämostase bezeichnet man die Summe der physiologischen Prozesse, die den Stillstand einer Blutung herbeiführen.
  • Die Hämostase kommt durch das Ineinandergreifen von drei Schritten zustande.
  • Der erste ist eine Vasokonstriktion des verletzten Gefäßes, u.a. hervorgerufen durch freigesetztes Serin und Thromboxan mit nachfolgend verringerter Blutzirkulation. Die verlangsamte Strömungsgeschwindigkeit im verletzten Gefäß unterstützt den zweiten Schritt: Die Adhäsion und Aktivierung der Thrombozyten. Als letzter Schritt verschließt als Endprodukt der plasmatischen Gerinnungskaskade ein Aggregat aus Fibrinpolymeren und Thrombozyten den verletzten Gefäßabschnitt.

Einteilung

Man kann die drei Schritte der Hämostase in zwei Phasen einteilen, die primäre und die sekundäre Hämostase.

  • Primäre Hämostase
  1. Vasokonstriktion
  2. Thrombozytenadhäsion und -aggregation
  • Sekundäre Hämostase
  1. Blutgerinnung durch Aktivierung der Gerinnungsfaktoren

Primäre Hämostase (Thrombenbildung)

Die primäre Hämostase sorgt für eine Stillung der Blutung nach 1-3 Minuten und lässt sich im klinischen Alltag durch die Bestimmung der Blutungszeit überprüfen.

1. Vasokonstriktion

  • Der erste Schritt der primären Hämostase ist eine Vasokonstriktion der verletzten Gefäße. Sie führt zu einer Verengung der Gefäßabschnitte und damit zu einer Verlangsamung des Blutstroms im Verletzungsgebiet. 

2. Thrombozytenadhäsion und Aktivierung

  • Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Adhäsion der Thrombozyten an Komponenten des verletzten Gefäßendothels, z.B. Kollagen und Fibronektin.
  • Sie wird über den Glykoproteinrezeptor Ib (GPIb) bzw. den Glykoproteinrezeptor Ic/IIa (GPIc/IIa) vermittelt.
  • GPIb ist der wichtigste Adhäsionsrezeptor für den von-Willebrand-Faktor (vWF), der das Bindeglied zwischen den Thrombozyten und dem subendothelialen Kollagen ist.
  • Die Adhäsion der Thrombozyten sorgt für eine erste Bedeckung der Wunde, zusätzlich wird die Thombozytenaktivierung ausgelöst.

Es kommt zu einer Formveränderung der Thrombozyten (sie gehen von einer Scheibenform in eine sphärische Form mit Rezeptoraktivierung über), der sich eine Sekretionsphase der Thrombozyten anschließt:

  1. Serotonin = Vasokonstriktion
  2. Thromboxan A2 = Vasokonstriktion
  3. ADP = Aggregation (aktiviert G IIb/IIIa), Thrombozytenaktivierung
  4. Gerinnungsfaktoren (Faktor V, Faktor VIII)
  5. Klebstoffe: (vWF, Fibronektin, Thrombospondin) und Wachstumsfaktoren.
  6. Plättchenaktivierender Faktor
  7. Plättchenfaktor 4 = neutralisiert Heparin
  8. Phospholipide (Plättchenfaktor 3)
  9. Ca2+ , Fibrinogen, Thrombin
  • Dadurch werden weitere Thrombozyten „angelockt“ (Chemotaxis).
  • Einige dieser Stoffe aktivieren die plasmatische Gerinnung.

3. Thrombozytenaggregation

  • Der Glykoproteinrezeptor IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) ist ein weiterer Adhäsionsrezeptor für den von-Willebrand-Faktor. Er wird erst nach Aktivierung der Thrombozyten aktiviert und vermittelt die Aggregation der Thrombozyten untereinander.
  • Die Aggregation erfolgt durch das „ineinanderhaken“ der Pseudopodien in Anwesenheit von Fibrinogen. Aktivierte Thrombozyten haben auf der Zellmembran den Rezeptorkomplex (Glykoprotein IIb/IIIa), an welchem Fibrinogen aus dem Plasma und die aus den aktivierten Thrombozyten freigesetzten Haftstoffe (Fibrinogen, Thrombospondin) binden.
  • Die stimulierte Plättchen-Oberfläche katalysiert die weitere Anlagerung von Thrombozyten und die Aktivierung von Faktor X.
  • Die Aggregation der Thrombozyten ist zunächst reversibel, wird jedoch nach Erreichen einer bestimmten Konzentration der Freisetzungsprodukte irreversibel.
  • Parallel dazu werden die Thrombozyten durch Fibrinogen vernetzt und zu einem Abscheidungsthrombus zusammenfügt.

Sekundäre Hämostase (Plasmatische Gerinnung)  

  • Die sekundäre Hämostase ist die eigentliche Blutgerinnung.
  • Sie nimmt etwa 6-10 Minuten in Anspruch und führt zur Ausbildung eines festen Fasernetzes aus Fibrin, in das Thrombozyten und Erythrozyten eingebettet sind.
  • Man kann zwei Systeme unterscheiden, die intrinsische und die extrinsische Gerinnungskaskade.
  • Bei beiden Systemen kommen die so genannten Gerinnungsfaktoren zum Tragen, die in einem treppenartigen Ablauf jeweils die Aktivierung des nächsten Faktors induzieren.
  • Der Endschritt der extrinsischen wie der intrinsischen plasmatischen Gerinnungskaskade ist die Fibrinpolymerisation.
  • Beide Systeme münden über die Bildung von Faktor X letztendlich in die Thrombinbildung (Faktor II), was wiederum die Entstehung von Fibrinogen und dessen Polymerisation anregt.

Intrinsisches System

  • Aktivierung benötigt Minuten
  • Durch den Kontakt von Thrombozyten mit negativ geladenen Oberflächen (z.B. Kollagen, unphysiologische Oberflächen, Fremdmaterial) werden die Faktoren XII und XI aktiviert, die die Gerinnungskaskade in Gang setzen.
  • Verstärkermechanismus: XII aktiviert in Gegenwart von hochmolekularem Kininogen Präkallikrein zu Kallikrein, dieses wiederum aktiviert XII
  • FXII, → F XI + Ca2+, → F IX+ VIII,Ca2+,PF3 → F X
  • Das intrinsische System stellt überwiegend die Reaktionen an der Oberfläche aktivierter Thrombozyten dar und unterhält die weitergehende Fibrinbildung.
  • Hierbei sind der Faktor VIII und der von-Willebrand-Faktor von wesentlicher Bedeutung. Er dient der Gerinnungskaskade als Katalysator bei der Aktivierung von Faktor X um bis zu drei Zehnerpotenzen. Um diese Funktion ausüben zu können, muss der Faktor VIII mit Hilfe von Thrombin aus seinem Kofaktor und Trägerprotein, dem von-Willebrand-Faktor, herausgelöst werden.
  • Der von-Willebrand-Faktor führt den Faktor VIII an den Ort der Blutung und stellt eine Verbindung zwischen den Glykoproteinrezeptoren GPIIa und GPIIb/IIIa der Thrombozyten und dem Endothel her.

Extrinsisches System

  • Aktivierung innerhalb Sekunden
  • Das auslösende Ereignis ist geschädigtes Endothel.
  • Das extrinsische System reagiert durch Kontakt mit extravaskulärem Gewebsthromboplastin (Tissue Factor) mit einer Aktivierung des Faktor VII zu Faktor VIIa, welcher zusammen mit Kalzium den Faktor X  zu Faktor Xa aktiviert.
  • Hier mündet die extrinsische Gerinnungskaskade in den gemeinsamen Endweg der plasmatischen Gerinnungskaskade zusammen mit der intrinsischen Gerinnungskaskade.

Gemeinsame Endstrecke der plasmatischen Gerinnung

  • Ab der Bildung von Faktor X verlaufen beide Schenkel der Gerinnungskaskade gemeinsam über eine kalziumabhängige Aktivierung von Faktor V zu Faktor Va.
  • Prothrombinumwandlungsfaktor: Xa + Va + Ca2+ + Phospholipide
  • Die Prothrombinumwandlung nur mit Xa und Ca2+ ist langsam, deshalb besteht ein Komplex mehrerer Faktoren (= schnelle Aktivierung von Thrombin): Va + Phospholipide + Ca2+ +Xa

Va = bestimmt die Geschwindigkeit der Thrombinbildung
Xa = aktive Protease

Dieser dient der Thrombinentstehung durch Spaltung von Prothrombin.

  • Thrombin:
  • Aktiviert Fibrin zu Fibrinmonomeren
  • Aktiviert F XIII = stabilisiert Fibrin
  • Aktiviert F V und F VIII = Verstärkerschleife zur Thrombinbildung
  • Aktiviert Protein C und S = negativer Rückkopplungsmechanismus
  • Unterstützt Thrombozytenaggregation

Phasen der Koagulation und Retraktion

Das enzymatisch aktive Thrombin ist für die Polymerisation von Fibrin und damit die Bildung des roten Thrombus verantwortlich:

  • In der Koagulationsphase spaltet es aus der inaktiven Vorstufe Fibrinogen (Faktor I) niedermolekulare Einheiten (Monomere) ab, welche sich zu polymeren Fibrin zusammenlagern.
  • Durch Wirkung des Faktors XIII werden zwischen den Monomeren schließlich kovalente Bindungen geknüpft und der Thrombus stabilisiert.
  • Das Fibrin vernetzt die schon aneinandergelagerten Thrombozyten, und festigt damit den Wundverschluss.
  • In das Netz werden rote Blutkörperchen eingefangen, ein sogenannter roter Thrombus bildet sich.

Das Thrombin bewirkt weiterhin eine Kontraktion des Aktin-Myosin-Skeletts innerhalb der Thrombozyten:

  • Die sich kontrahierenden Thrombozyten ziehen am Fibrinnetz und somit die Wundränder zusammen und verschließen die Wunde mechanisch.
  • Durch das Zusammenziehen und unterstützt durch den PDGF (platelet-derived growth factor) wird außerdem das Eindringen von Bindegewebszellen gefördert: die Wundheilung beginnt.

Übergang zur Wundheilung

  • Nach der plasmatischen Hämostase erfolgt die Wundheilung, indem Fibroblasten in den Thrombus einwachsen und ihn bindegewebig umbauen. Dabei sterben beschädigte Zellen ab und werden abgebaut.
  • Für den Abbau der Thromben ist vor allem das Protein Plasmin zuständig, das aus einer inaktiven Vorstufe (Plasminogen) gebildet wird.
  • Plasmin löst die kovalenten Bindungen zwischen den Fibrin-Strängen auf und damit das Netz, das den Thrombus festhält.
  • Zwischen den Systemen der Blutgerinnung und dem System der Fibrinolyse, welches den roten Thrombus im Gefäßsystem wieder auflöst, besteht ein abgestimmtes Gleichgewicht.
  • Geringfügige Störungen dieses Gleichgewichts können zu schwerwiegenden Blutungen oder zur Bildung von Thromben an Orten führen, an denen keine Verletzung vorliegt.

Gerinnungsfaktoren 

Faktor Wirkung Halbwertzeit Bildungsort
I Fibrinogen Bildet das Fibrinnetz 96 – 120h Leber
II Prothrombin Die aktive Form Thrombin (IIa) aktiviert die Faktoren I, V, VII und XIII 41 – 72h Leber,
Vit. K-abhängig
III Gewebsthromboplastin
= Thrombokinase
(Tissue factor = TF)
Kofaktor von VIIa Sehr kurz Intermediärprodukt
Subendotheliale Gewebe
(IV) Ca2+ (früher F IV) Katalysator
Viele Faktoren benötigen das Calcium-Kation Ca2+, um an die negativ geladenen Phospholipide der Plasmamembranen zu binden.
   
V Proakzelerin Akzelerator
Kofaktor von X, mit dem es einen Komplex bildet.
12 – 15h Leber
Va
= (VI)
Akzelerin    
VII Proconvertin Aktiviert IX und X, wird durch Kontakt mit TF aktiviert. 2 – 5h Leber,
Vit.K-abhängig
VIIa Convertin < 2h  
VIII Antihämophiles
Globulin A
Kofaktor von IX, mit dem es einen Komplex bildet. 8 – 12h Vermutlich Leber,
Megakaryozyten
VIII:Ag Von-Willebrandt-Faktor
= F VIII-assoziiertes
Antigen
Vermittlung der Plättchenadhäsion (Bindung an G Ib)
Vermittlung der Plättchenaggregation
(Bindung an G IIb/IIIa)
Bindung an F VIII
(Schutz vor Proteolyse)
  Endothelzellen
Megakaryozyten
IX Christmas-Faktor
Antihämophiles
Globulin B
Aktiviert X, bildet einen Komplex mit VIII 18 – 30h
(F IXa <12h)
Leber,
Vit. K-abhängig
X Stuart-Prower-Faktor Aktiviert Prothrombin, bildet einen Komplex mit VII 20 – 42h

(F Xa 4h)

Leber,
Vit. K-abhängig
XI PTA (Plasmathromboplastin antecedent)
Rosenthal-Faktor 
Aktiviert XII und IX 10 – 20h Leber
XII Hagemann-Faktor Aktiviert die Fibrinolyse < 12h Leber
XIII Fibrinstabilisierender Faktor Stabilisiert Fibrin durch Bildung von Quervernetzungen 100 – 120h Leber,
Thrombozyten
(XIV) Fitzgerald-Faktor Enzym (Kininogen)    
(XV) Fletcher-Faktor Enzym (Präkallikrein)    

Intrinsisches_System

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